新しい抗生物質、クロビバクチンは耐性を獲得せずに細菌を殺す

Apr 30, 2024

新たに発見された抗生物質クロビバクチンは、珍しいかご状の結合モチーフを使用して、細菌の細胞膜の特殊な脂質をしっかりと包み込みます。 [マルクス・ワインガース]

培養不可能な細菌から分離された新しい抗生物質は、有害な細菌や多剤耐性の「スーパーバグ」にさえ対抗できるようだ。 新薬のクロビバクチンは、薬剤耐性のあるグラム陽性細菌性病原体を効率的に死滅させた。 さらに、細菌は検出可能な耐性を発現しませんでした。

この研究は、「培養されていない細菌からの新しい抗生物質が不変の標的に結合する」という論文として Cell に掲載されました。

抗菌薬耐性は人間の健康にとって大きな問題であり、世界中の研究者が新しい解決策を探しています。 ユトレヒト大学化学科准教授のマルクス・ワインガース博士は、「臨床で使用されているほとんどの抗生物質に対して耐性がますます高まっている細菌に対抗するために、新しい抗生物質が緊急に必要である」と述べた。

過去数十年間に臨床に導入された新しい抗生物質はほとんどなく、多くの場合、古い既知の抗生物質に似ています。

「クロビバクチンは違います」とワインガース氏は言う。 「クロビバクチンは以前は増殖できなかった細菌から単離されたため、病原性細菌はこれまでそのような抗生物質を目にしたことがなく、耐性を獲得する時間がありませんでした。」

クロビバクチンは、ノボバイオティック ファーマシューティカルズとノースイースタン大学教授の微生物学者キム ルイス博士によって発見されました。 以前、彼らは培養不可能な細菌の増殖を可能にする装置を開発した。 すべての細菌の大部分 (99%) は培養不可能であり、これまで研究室で培養したり、新しい抗生物質を採掘したりすることはできませんでした。 iCHipと呼ばれる装置を使用して、米国の研究者らは、ノースカロライナ州の砂質土壌から分離された細菌、E. terrae ssp.の中にクロビバクチンを発見した。 カロライナ。

研究者らは、クロビバクチンが広範囲の細菌性病原体を攻撃し、黄色ブドウ球菌に感染したマウスの治療に成功したことを示した。

研究者らは、生化学的アッセイ、固体核磁気共鳴、原子間力顕微鏡を用いてクロビバクチンの作用機序を詳しく調べ、クロビバクチンが異常な致死メカニズムを持っていることを発見した。 それは、細胞壁の構築に不可欠な 1 つだけではなく 3 つの異なる前駆体分子をターゲットとしています。

より具体的には、著者らは、「クロビバクチンは、複数の必須ペプチドグリカン前駆体（C55PP、リピドII、およびリピドIIIWTA）のピロリン酸を標的とすることによって細胞壁合成をブロックする。」と書いている。 クロビバクチンは、珍しい疎水性界面を使用してピロリン酸をしっかりと包み込みますが、前駆体の可変構造要素を回避するため、耐性が欠如しています。」

「クロビバクチンの多標的攻撃メカニズムは、細菌の細胞壁合成を異なる位置で同時にブロックします。 これにより、薬剤の活性が向上し、耐性発現に対する耐性が大幅に向上します」とドイツのボン大学の薬学微生物学教授、タンヤ・シュナイダー博士は述べています。

「クロビバクチンは、ぴったりとフィットする手袋のようにピロリン酸の周りを包み込みます。 標的を囲う檻のようなものだ」とワインガース氏は語った。 これがクロビバクチンの名前の由来であり、ギリシャ語で檻を意味する「Klouvi」に由来しています。 クロビバクチンの機構の注目すべき点は、クロビバクチンが細胞壁前駆体に共通する不変ピロリン酸にのみ結合するが、標的の可変糖ペプチド部分は無視されることである。 「クロビバクチンは標的の不変で保存された部分にのみ結合するため、細菌はクロビバクチンに対する耐性を獲得するのがはるかに困難になります。 実際、私たちの研究ではクロビバクチンに対する耐性は観察されませんでした。」

標的分子に結合すると、クロビバクチンは自己集合して細菌膜の表面で大きな原線維を形成します。 これらのフィブリルは長期間安定しており、細菌を殺すのに必要な限り標的分子を確実に隔離したままにします。